Mucolipidose type II (ML II), ook wel I-Cell ziekte genoemd, is een zeer ernstige lysosomale stapelingsziekte. Het is een erfelijke ziekte, waarbij er een transport probleem is van lysosomale enzymen naar het lysosoom. Het lysosoom is de recycle fabriek van de cel, die nodig is om producten af te breken voor hergebruik in de cel. De afbraak van producten in het lysosoom gebeurt door lysosomale enzymen. Wanneer deze niet in het lysosoom komen dan krijg je stapeling van producten in het lysosoom. Hierdoor kan de cel uiteindelijk zijn werk niet meer doen. Je zou verwachten dat doordat alle lysosomale enzymen niet in het lysosoom komen, de patiënten met ML II lichamelijke klachten hebben passend bij meerdere lysosomale ziekten. Dit is niet het geval, de patiënten hebben klinische klachten die vergelijkbaar zijn met patiënten met de stapelingsziekte Mucopolysaccharidose, maar dan erger. Ernstige Spierklachten die b.v. voorkomen bij een andere lysosomale stapelingsziekte en die je ook zou verwachten bij Mucolipidose patiënten komen niet voor. 
Waar wij benieuwd naar zijn is of er andere routes zijn om de lysosomale enzymen toch in het lysosoom te laten komen. Dit is belangrijk om meer te kunnen begrijpen van dit ziektebeeld. Ook kan het informatie geven die belangrijk kan zijn voor het ontwikkelen van nieuwe therapieën, voor dit ziektebeeld maar en voor andere lysosomale ziekten.

I-cell disease (Mucolipidosis type II, MLII) is a very severe lysosomal storage disorder. Patients die early, between the ages of 2 and 6 years. There is no therapy available. The disease is caused by absent activity of the membrane bound hexameric enzyme UDP-N-acetyl glucosamine-1-phosphotransferase (GLcNAc-PTase). As a conseqeunce lysosomal enzymes are secreted by cells instead of transported to the lysosomes where they are needed to execute their function. Enzymes are secreted because the carbohydrate side chains of lysosomal enzymes are not equipped with mannose 6-phosphate (M6P) groups. Exposure of M6P groups on the lysosomal enzymes is essential for adequate transport of lysosomal enzymes into lysosomes via the M6P/IGF II receptor. Since in theory all lysosomal enzymes are deficient I-cell patients should exhibit features of all lysosomal storage disorders, but this is not true. Muscle weakness or a hypertrophic cardiomyopathy, as observed in Pompe disease are not present. Patients also do not excrete glycosaminoglycans in the urine as observed in mucopolysaccharidoses. So, it might be that certain lysosomal enzymes escape total secretion. There is very limited information on intracellular activity of lysosomal enzymes in ML patients, even not in the very old literature. The aim of this project is to create a better understanding of transport and residual activity of lysosomal enzymes in MLII and in the milder forms of mucolipidosis (MLIII). To this end, we will assess the activity of > 20 different lysosomal enzymes in plasma, and cultured fibroblasts of patients. Further, we will explore the intracellular routing of lysosomal enzymes. As an example, we will take alpha-glucosidase, the enzyme deficient in Pompe disease and alpha-L-iduronidase, the enzyme deficient in Hurler/Scheie disease. We hope that the project will also help in the identification of therapeutic avenues.

Onderzoeks overzicht