Farmacologische correctie als mogelijke therapie voor erfelijke stofwisselingsziekten

AMC-Amsterdam

Onderzoeksleider: Prof. Dr. Hans R. Waterham
Deelnemende onderzoekers: Janet Koster, Rob Ofman

Titel: Pharmacological correction as potential therapy for inherited metabolic diseases

Stofwisselkrachtsubsidie: €17.500,00
waarvan €5.714 gefinancierd door stichting Ride4Kids

Startdatum: 1 januari 2017
Looptijd: 12 maanden

Verbeterde metabole en genetische laboratoriumdiagnostiek leidt tot de diagnose van een toenemend aantal patiënten met een relatief mildere klinische presentatie van stofwisselingsziekten. Daarnaast zien we een toename in de levensverwachting van patiënten met een stofwisselingsziekte als gevolg van betere patiëntenzorg en begrip van stofwisselingsziekten. Deze mildere klinische presentaties worden veelal veroorzaakt door mildere erfelijke genafwijkingen (mutaties) die de functies van enzymen gedeeltelijk aantasten. Voor een aantal ziekten hebben we vastgesteld dat de veroorzakende mildere mutaties vooral een effect hebben op de correcte vouwing van het enzym en/of assemblage van een enzymcomplex. Dit biedt mogelijkheden voor het vinden van behandelingen die er op gericht zijn om deze vouwing/assemblage te verbeteren en daarmee de gevolgen daarvan.
We hebben gevoelige cel-assays ontwikkeld waarmee we grote collecties van biologisch actieve, farmacologische stoffen (zogenaamde small-compound libraries) kunnen screenen op stoffen die een positief effect hebben op de vouwing van de defecte eiwitten veroorzaakt door de meest voorkomende milde mutaties resulterend in de erfelijke stofwisselingsziekten ‘Mevalonaat kinase deficiëntie’ en ‘Zellweger spectrum defecten (PEX1)’. Deze subsidie willen we gebruiken voor de aanschaf en het screenen van een small-compound library samengesteld uit 1300 reeds voor menselijk gebruik goedgekeurde farmacologische stoffen met onze cel-assays. We hopen hiermee stoffen te identificeren die de basis kunnen vormen voor gerichte therapie bij patiënten met deze defecten. Daarnaast verwachten we de komende jaren vergelijkbare cel-assays te ontwikkelen voor andere stofwisselingsziekten, waarmee we vervolgens ook deze library kunnen screenen.

Onderzoeks overzicht